Các tàu thám hiểm Sao Mộc Pioneer 10 và Pioneer 11 của những năm 70 thế kỉ trước chỉ cung cấp rất ít thông tin về Callisto so với những điều đã biết về vệ tinh này trước đó từ những đài quan sát mặt đất[4]. Những phát hiện quan trọng chỉ diễn ra khi 2 tàu thám hiểm Voyager 1 và 2 bay qua Callisto vào năm 1979 và 1980. Chúng đã chụp được ảnh một nửa bề mặt Callisto với độ phân giải khá tốt, từ 1 đến 2 km và xác định chính xác nhiệt độ bề mặt, khối lượng và hình dáng của nó[4]. Sau đó, từ 1994 đến 2003, tàu Galileo đã 8 lần bay ngang qua Callisto, lần cuối cùng vào năm 2001 đã vào rất gần vệ tinh này, chỉ cách bề mặt của nó 138 km. Nó đã chụp được ảnh toàn bộ bề mặt Callisto và đối với những vùng nhất định, chụp được ảnh với độ phân giải lên tới 15 m[11]. Vào năm 2000, tàu thám hiểm Cassini trên hành trình đến Sao Thổ cũng đã khảo sát quang phổ hồng ngoại các vệ tinh lớn của Sao Mộc với độ phân giải cao[23]. Tháng 2 - 3 năm 2007, đến lượt tàu New Horizons trên hành trình tới Sao Diêm Vương cũng đã chụp những bức ảnh mới về bề mặt và quang phổ của Callisto[42].

Trong tương lai, một dự án mang tên Europa Jupiter System Mission (EJSM) (dự án nghiên cứu Sao Mộc và các vệ tinh, chủ yếu là Europa) liên kết giữa 2 trung tâm khoa học vũ trụ NASA và ESA có thể được thực hiện vào năm 2020. Vào tháng 2/2009, 2 trung tâm này đã xác định đây là mục tiêu quan trọng có mức ưu tiên cao hơn dự án Titan Saturn System Mission (dự án khám phá vệ tinh Titan của Sao Thổ)[43]. Mặc dù vậy, đóng góp của phía ESA vẫn đang bị đặt dấu hỏi do vấn đề tài chính[44]. Dự án này có thể gồm một vệ tinh bay quanh Sao Mộc của ESA, một vệ tinh bay quanh Europa của NASA và một vệ tinh nghiên cứu từ trường Sao Mộc của JAXA.